Delİ Dana HastaliĞi

[Kartal__13]

SORULAR VE YANITLARLA DELİ DANA HASTALIĞI VE PRİONLAR







Soru : Prion nedir? Prionların neden olduğu hastalıklar nelerdir?



Yanıt : Prion kısaca protein içeren ve bulaştırılabilen (enfeksiyöz) karakterde çok küçük partiküllerdir. Prionlar enfeksiyon hastalıklarına yol açan mikroorganizmalara yani bakteriler ve virüslere benzememektedir. Çünkü insan ve hayvanlarda olduğu gibi bakteri ve virüslerde de proteinlerin hastalığın ilerlemesi ile süngersi (spongiform) bir yapıya dönüşür.







Soru : TSE hastalıklarının ortak özellikleri nelerdir?



Yanıt : Bu grupta yer alan hastalıkların ortak temel özellikleri : 1. Başlıca patolojik değişiklikler sadece Santral Sinir Sistemi ile sınırlıdır. Yani diğer organ ve dokular hastalıktan etkilenmezler 2. Tipik olarak kuluçka süresi çok uzundur (örneğin Kuru’da 30 yılı geçebilir). 3. Progresif (ilerleyici) ve sonunda öldürücüdür. 4. Nöropatolojik değişikliklerin işaretleri benzerdir. (Bu işaretler hastalığa yakalanan insan veya hayvanların otopsileri sonunda beyin ve diğer sinir sistemi dokularının incelenmesi ile ortaya konur)







Soru : TSE grubu hastalıkların türler arasında geçişi mümkün müdür?



Yanıt : TSE’lerin yani prion hastalıklarının hayvandan insana yada insandan insana geçiş epidemiyolojik ve deneysel çalışmalardan sonra gösterilmiştir. Bu nedenle TSE’ler tüm dünyayı ilgilendiren hastalık grupları içinde yer almaktadır.







Soru : Hayvanlarda görülen prion hastalıkları nelerdir?



Yanıt : Hayvan Prion Hastalıkları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir: Hastalık Etkilenen Türler



Scrapie Koyun Keçi



Sığır Spongiform Ansefalopatisi (BSE) Sığır



Bulaşıcı Mink Ansefalopatisi Vizon



Kronik Tüketici Hastalık Geyik Elk



Kedigiller Spongiform Ansefalopatisi Evcil Kedi Ocelot



Ekzotik Toynaklı Ansefalopatisi Nyala Greater Kudu (Antilop türleri)







Soru : BSE (Bovine Spongiform Encephalopathy) nedir? Ne zaman ortaya çıkmıştır ve hangi ülkelerde görülmektedir?



Yanıt : BSE yani Sığır Spongiform Ansefalopatisi yada aktüel ismi ile “Deli Dana Hastalığı” İngiltere’de ve diğer bazı ülkelerde büyükbaş hayvanlar arasında son yıllarda farkına varılan ve spongiform ansefalopati ile karakterize bir prion hastalığıdır. (Ansefalopati = Beyin iltihapı Azor Adaları (Portekiz) ve Umman’dan bildirilmiştir. Ancak bu vakalar sadece İngiltere’den ithal edilen hayvanlarda görülmüştür.







Soru : Sığırlarda görülen BSE hastalığının belirtileri nelerdir?



Yanıt : BSE’den etkilenen hayvanların yaşları 1 yaş 10 ay ile 15 yaş arasında değişmektedir. Olguların çoğu 3-6 yaş grubundadır. BSE’de klinik belirtiler davranış kontrol edilemez hale gelir ve 2 hafta ile 6 ay içinde ölürler.







Soru : BSE hastalığı nasıl birdenbire ve neden sadece İngiltere’de ortaya çıkmıştır?



Yanıt : Epidemiyolojik çalışmalar 1989′da Kuzey İrlanda’da bütün geviş getiren hayvan türlerinin geviş getiren hayvan türevli proteinli gıdalarla beslenmesi yasaklanmıştır. Hemen arkasından da BSE’nin saptandığı diğer Avrupa Birliği Ülkelerinde aynı yasak yürürlüğe girmiştir. Bu tarihten sonra da BSE insidansı dramatik olarak düşmüştür.







Soru : İnsanlarda görülen TSE’ler nelerdir ve kaç gruba ayrılır?



Yanıt : İnsanlarda görülen TSE’ler :



A) SPORADİK



Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD)



B) FAMİLYAL (Ailesel)



1. Creutzfeldt-Jakob Disease



2. Gerstmann Straussler Scheinker Disease



3. Fatal Familial İnsomnia



C) KAZANILMIŞ



1. Kuru



2. İyatrojenik CJD



3. Yeni Varyant CJD



Bunlardan Sporadik CJD Familyal CJD ve İyatrojenik CJD hastalıkları Klasik CJD başlığı altında toplanırlar.







Soru : Bilinen ilk İnsan TSE’si hangisidir? Hangi ülkelerde görülmektedir? Başlıca belirtileri ve özellikleri nelerdir?



Yanıt : Tanımlanan ilk insan TSE’si Kuru hastalığıdır. Papua Yeni Gine’nin orta kesimlerinde dağlar arasında kabileler halinde yaşayan Fore halkında görülmektedir. Şimdi hemen hemen görülmeyen Kuru’nun bir zamanlar özellikle 1950- 1960′larda bir tür yamyamlık uygulayan ve kanibalizm denen dinsel tören ile insan eti yiyen kabile üyeleri arasında görüldüğü anlaşılmış ve ilk olarak o zaman insandan insana TSE’nin geçişi gösterilmiştir. Dini törenle insan eti yenmesi ölen akrabaya saygı için yapılan bir tören sırasında olmaktadır. Kadınlar çıplak elleri ile ölenlerin otopsilerini yaparlar ve ellerini yıkamazlar. Ellerini vücutlarına duyu kaybı sadece geç safhalarda görülür. Sonuçta hastalar susuzluk ve açlıktan ölürler. Klinik seyir 3-9 ay içinde ilerleme gösterir ve 2 yıl içinde ölümle sonlanır. Tanı koymada laboratuvar testleri yardımcı değildir. Hastalığın görülme sıklığı son 25 yılda dini törenlere ara verilmesi sonucunda azalmıştır. 1985′ten sonra 35 yaş altındaki kişilerde görülmemiştir. İlk zamanlarda yılda 200 kadar vaka görülürken son yıllarda yılda 5-10 vakaya kadar gerilemiştir. Uzun kuluçka süresinin bir sonucu olarak birkaç olgu halen görülmektedir.







Soru : Kuru hastalığı başka türlere geçebilir mi?



Yanıt : Kurulu insan kadavralarından yapılan histopatolojik tetkiklerde diğer insan ve hayvan TSE’lerinde de saptanan benzer bulgular görülmüştür ve hastalığa yol açan etken Kuru’lu hastaların beyin dokularından izole edilmiştir. Yıllardan beri Kuru ile yapılan çalışmalar bulaştırılması) ile hastalık keçilere aktarılabilmiştir.







Soru : Klasik CJD ‘nin tipleri nelerdir? Aralarında ne türlü farklar vardır? Bu grupta yer alan hastalıkların görülme sıklıkları nedir?



Yanıt : Klasik CJD iyatrojenik ve ailesel formlarda kendini gösterir :



· Sporadik CJD : Bu vakalar kendiliğinden ve bilinmiyen bir nedenle ortaya çıkarlar. Bütün CJD’lerin % 80-85′ini oluştururlar. Sıklıkla 50-75 yaşlarında görülür ve hızlı TSE grubu hastalıkların en sık görülen şekildir



· İyatrojenik CJD : Bazı medikal prosedürler sonucunda kaza ile ortaya çıktığı görülmüştür. Hastaların % 5′ten azını oluşturur. Hastalığın kişiden kişiye bulaşması 1994′te ortaya çıkarılmıştır. İyatrojenik vakalar şu şekillerde ortaya çıkabilir:



a) İnsan kadavrası kaynaklı hipofiz hormonları alımı (İnsan büyüme hormonu gonadotropinler).



b) Kornea transplantasyonu (Dünya çapında yaklaşık 60 vaka).



c) Dura mater (beyin zarı) implantasyonu.



d) Uygun şekilde sterilize edilemeyen beyin cerrahisi enstrümanları kullanımı. İzole vakalar şeklinde görülür.



· Familyal CJD : Klinik vakaların %10-15′ini oluşturur. Bunlar PrP genindeki mutasyonlarla birlikte ailelerde görülür ve otosomal dominant kalıtım yoluyla geçmektedir.







Soru : Klasik CJD’nin başlıca özellikleri nelerdir?



Yanıt : Klasik CJD tipik olarak orta yaşı etkiler (averaj olarak 60 yaş). Çok seyrek olarak genç insanları etkiler. Başlangıçta hasta hafıza kaybı ve konfüzyon (bir cins bilinç bozukluğu) yaşar. Hastaların tümünde tipik olarak hızlı ilerleyen bunama vardır ve Santral Sinir Sistemi fonksiyon bozukluklarına ait çeşitli belirtileri gösterirler. Çoğu hastada başlangıçta mental değişiklikler görülmeğe başlar. Bunlara demans ancak nonspesifiktir. Beyin tomografisi değişiklikleri ile birlikte ilerleyen demans bulunması CJD’yi düşündürmelidir. MR daha duyarlıdır. EEG değişiklikleri karakteristiktir ve tanıda yardımcıdır. % 75-90 hastada görülür.







Soru : Sporadik CJD ile hayvanlarda görülen TSE’ler arasında bir ilişki var mıdır?



Yanıt : Vakaların çoğu sporadik olarak belirgin bir neden olmaksızın görülmüştür (Sporadik CJD). Scrapie ve klasik CJD aynı hastalık grubuna dahil olduğundan insanlarda görülen klasik CJD’nin örneğin beyin kontaminasyonu yolu ile scrapi’ye bağlanabileceği önemli bir husustur. Ancak epidemiyolojik çalışmalar böyle bir sebep-sonuç ilişkisini göstermemiştir. Scrapi’nin dağılımı klasik CJD’nin dağılımına uymamaktadır ve vaka kontrollu çalışmalar mesleki olarak koyunlarla ilgilenenlerde veya koyun ürünlerinin tüketilmesi ile klasik CJD’nin arttığını göstermemiştir







Soru : Klasik CJD’nin tanısı nasıl konur? Bu konuda tanı koyduracak laboratuvar testleri var mıdır?



Yanıt : Klasik CJD’nin tanısı güvenilir olarak postmortem (ölümden sonra) konmaktadır. Erken ve güvenilir tanı için veriler gerekmektedir ve hatta terapötik metodlarla etkili tedavi yapılabilmesi için yeni verilere ihtiyaç vardır. Halen hayvanlardaki TSE’leri saptamak için geliştirilmiş bir yöntem olan patojenik prion proteinlerinin saptanmasından bazı diagnostik testler türetilebilir. Bu testler gelecekte aynı şekilde kan veya plazma örneklerinin taranmasında da kullanılabilir. Ancak henüz bu tür yüksek duyarlılığı olan testlerin geliştirilmesi için çok somut stratejiler yoktur. Bu nedenle günümüzde hastalığın erken tanısında kullanılabilecek bir laboratuvar testi henüz bulunmamaktadır.







Soru : Ailesel CJD’lerin özellikleri nedir ve bu gruptaki hastalıklardan sorumlu bir gen var mıdır?



Yanıt bunlar TSE vakalarının yaklaşık % 10′unu oluştururlar ve familyal CJD nistagmus ve konuşma bozukluğu vardır. Laboratuvar testleri yardımcı değildir. Kesin tanı için beyin materyelinin incelenmesi gerekir. Enfekte vakalardan beyin materyeli ile hayvanlara geçirilebilir.



Fatal Ailesl İnsomnia son zamanlarda tanımlanmıştır. Orta ve ileri yaşlarda görülür. Ortalama hastalık süresi 13 aydır. Otosomal dominant geçiş gösterir. PrP’yi kodlayan genin 178. kodonunda mutasyonel değişiklikler saptanmıştır. Hastalarda giderek ilerleyen bir uykusuzluk dikkat azalması başlıca belirtileridir. Belirgin demans pek görülmez. Hayvanlara geçirilebilir.







Soru : Yeni varyant CJD ne zaman ortaya çıkmıştır ve başka bir hayvan TSE ile ilşkisi var mıdır?



Yanıt : Yeni varyant CJD (nvCJD) on vakadan oluşan ilk salgını 1996′da tanımlanmış yeni bir hastalıktır. 1986′da İngiltere’deki BSE salgınının belirmesinden sonra 1990 yılında Creutzfeld-Jakob İzleme Komitesi kuruldu. Mart 1996′da İngiliz Hükümeti 10 genç erişkinde CJD hastalığının yeni bir varyantının belirlendiğini açıkladı. Bu 10 olguda diğer klasik CJD’li olgulardan farklı nöropatolojik bulgular saptandı. BSE ile arasında olası bir bağlantı nedeni ile Avrupa Topluluğu İngiltere kökenli sığır ve ürünleri satışını durdurdu. Şubat 1999′da İngiltere’de 37 Fransa’da 1 vaka bildirildi. Çok büyük olasılıkla BSE’nin bulaşması ile ilgili olduğu sanılmaktadır.







Soru : Yeni varyant CJD ile klasik CJD arasında ne gibi farklar vardır?



Yanıt : Klasik ve Yeni Varyant CJD’nin karakteristik özellikleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:



Klasik CJD Yeni Varyant CJD



Görülme Sıklığı 1 /milyon /yıl 40 vaka (1995′ten sonra)



Dağılım Tüm Dünya İngiltere



Yaş Orta yaşlı ve yaşlılar Genç erişkinler



Başlıca Belirtiler Mental Gerileme Davranış Bozuklukları Duyu Bozuklukları



Ortalama Süre 7 ay 16 ay



Klinik Hızlı ilerleyici demans ve Ataksi Sensoriyel belirtilerle karakterize psişik bozukluk



EEG Tipik Periyodik Patern Nonspesifik







Soru : Yeni varyant CJD’nin başlıca özellikleri nelerdir?



Yanıt : Yeni varyant CJD’nin klinik profili ve gidişi sporadik familyal veya iyatrojenik CJD’den farklıdır. Aynı şekilde bu iki hastalığın nörohistopatolojik profilleri de farklıdır. Yeni varyant CJD ergenlik çağındakileri veya genç erişkinleri etkilemektedir ve bugüne kadar hastaların tümü hastalık başladığında 50 yaşın altındadır (ortalama yaş 27 diğerinde ise 65) ve hastalığın süresi oldukça uzundur (Ortalama 14 ay diğerinde ise 4.5 ay).







Soru : Yeni varyant CJD hangi belirtilerle seyreder?



Yanıt : Klinik özellikler açısından da hastalık sıklıkla psikiyatrik veya sensoriyel belirtiler (duysal) ile veya ikisinin kombinasyonu belirtiler ile başlamaktadır. Bunlar erken nonspesifik işaretlerdir ataksi ortaya çıkmaktadır. Yine de hem CJD hem yeni varyant CJD terminal evreleri yönünden birbirlerine çok benzer.







Soru : BSE ile yeni varyant CJD arasındaki ilişki var mıdır?



Yanıt yeni varyant CJD’nin muhtemel bir sebebi BSE ajanı ile enfeksiyondur. Bu hipoaaa yeni varyant CJD’ye benzer patolojik özellikleri olan BSE ile enfekte edilmiş olan maymunlarında yapılan bir çalışma sonunda geçerlilik kazanmıştır. Şu anda tüm talimatlar uygulandığında insanların BSE kapma riskinin çok küçük olduğu ya da hiç olmadığı konusunda şüphe yoktur. Bu durumun 1989′dan önce tüketilen et ürünleri için geçerli olup olmadığı belirsizdir. Bununla birlikte; insanların BSE ile enfekte olabileceğini düşündürecek doğrudan bir kanıt da yoktur. Yakın zamanda tanımlanmış on olgu şüphe ortamı yaratsa da hastalığın yayılımını kanıtlamamaktadır. Hiçbirisinde CJD açısından risk faktörü yoktu ancak hepsi 1988′den itibaren et ya da et ürünleri yemişlerdi. Sadece birisi 1991′den itibaren sıkı bir vejeteryan olmuştu. Yazarlar bu yeni hastalıkla BSE arasında bir bağlantı olmasının en makul açıklama olduğu sonucuna varmışlardır.



Sığır prionlarının insanlara hastalıklı sığır ürünlerinin ağız yolu ile alınmasıyla bulaşmış olabileceği korkusu tüm dünyada tıp otoritelerinin hem gıdaların güvenilirliği hem de terapötik ürünlerde sığır türevlerinin varlığı ve kullanımları konularında endişelenmelerine yol açtı. Dahası CJD’nin kadavra hipofiz kaynaklı insan büyüme hormonu ve insan dura mater greftleriyle bulaşması prionların insan dokularından kaynaklanan terapötikler yoluyla insandan insana bulaşmasına ait gerçek bir risk taşıdığını gösterdi.



Artık yeni varyant CJD’nin insanlardaki BSE olduğu açıkça anlaşılmıştır. Çünkü:



§ Prion suşunun aynı olduğuna ilişkin yeterli kanıt bulunmaktadır.



§ Ajanın sığırlardan insanlara bulaşma olasılığı yüksektir.



§ Hem BSE hem de nvCJD İngiltere’de en yüksek prevalansa sahiptir.



§ Bulaşmanın kontamine gıdayla olduğuna inanmak mantıklıdır.







Soru : Prionlar hangi fiziksel ve kimyasal uygulamalar ile inaktive olurlar?



Yanıt : Prionlar ultraviyole ışınlarına çamaşır suyundan etkilenmez. Geçerli dekontaminasyon prosedürleri :



§ Buhar otoklavında 121 C’de 4.5 saat



§ Buhar otoklavında 132 C’de 1 saat



§ 1 N NaOH’de ve oda sıcaklığında 1 saat bekletmek olarak önerilmiştir.







Soru : Prion hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar var mıdır?



Yanıt : Halen hastalığın gidişini yavaşlatacak veya etkilerini tersine çevirecek terapötik ajanlar bulunamamıştır. Prion hastalıkları için gelecekte böyle bir ilacın bulunması PrPc’nin PrPsc konfirmasyonuna dönüşmesini engelleme potansiyelinde veya PrPsc’yi PrPc’nin uzağında tutmakta yatmaktadır. Bu tür çalışmalar halen yapılmaktadır.







Bazı anahtar sözcüklerin kısaltmalarının açılımları aşağıda belirtilmiştir:



SÖZCÜK Açıklama



BSE Bovine Spongiform Encephalopathy



CJD Creutzfeldt-Jakob Disease



CWD Chronic Wasting Disease



Elk Amerika’da yaşayan bir geyik türü



EUE Exotic Ungulate Encephalopathy



FDA Food and Drug Administration



FFI Fatal Familial Insomnia



FSE Feline Spongiform Encephalopathy



GSS Gerstmann Straussler Scheinker



HGH Human Growth Hormon



Kudu Afrika’da yaşayan bir antilop türü



nvCJD Yeni Varyant CJD



Nyala Afrika’da yaşayan bir antilop türü



PrP Protein related Prion (Prion ile ilişkili protein)



PrPc Memeli nöronlarında bulunan hücresel bir protein



PrPsc PrP’nin patolojik izoformu olan Scrapie Prion Proteini



SAF Scrapie Associated Fibril



SDS Sodium Dodecyl Sulphate



SSS Santral Sinir Sistemi



TME Transmissible Mink Encephalopathy



TSE Transmissible Spongiform Encephalopathies