Myasthenia gravis

[Kartal__13]

Myasthenia gravis (MG) hatta tüm nöroloji pratiğinde özel bir öneme sahiptir.







EPİDEMİYOLOJİ







Birçok Avrupa ülkesi ve A.B.D.’de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen farklı değerler MG’nin insidansının 4-15/milyon/yıl 1-10 yaşları arasında da nadirdir.







KLİNİK







Belirtiler







Hastalığın en önemli özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle en az kısmen düzelen kas zaafıdır. Hastalar sabahları düzeldiklerini belirtilerin akşama doğru ya da yorulunca artığını ifade ederler. Hastalık remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Remisyonlar birkaç günden birkaç yıla kadar sürebilir.







Hastalık çoğu zaman oküler belirtilerle kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde kendini gösterir. Hastalık oküler kaslarda başlayabildiği gibi bulber kaslarda da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait belirtilerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Yine aynı şekilde diğer kaslara ait belirtiler başlangıç belirtilerine kısa zamanda eklenir.







Enfeksiyonlar ve ağır stres hastalığın gidişini genellikle olumsuz yönde etkiler. Gebelik ve loğusa dönemleri hastalığın gidişini değiştiren faktörlerdir ancak bu değişimin hangi yönde olacağını önceden kestirebilmek mümkün değildir.







Bulgular







Ptoz çoğu kez unilateraldir ya da serebral (özellikle beyinsapı) hastalıklarda görülen internükleer oftalmopleji veya konjuge bakış kusuru tarzında olması olağan değildir. Ancak nadiren bu tarzda tutulmalar da görüldüğünden her türlü göz hareket bozukluğunda MG’i akla getirmek gerekir.







M. orbicularis oculi zaafı MG’de en sabit bulgulardan biridir. Remisyonda olan hastalarda dahi tek muayene bulgusu bu olabilir. Bu kasta zaaf olmayan jeneralize miyastenik hasta çok nadir görüldüğünden bu kasın kuvvetli olması MG tanısından şüphe doğurabilir. Genellikle bilateral olan yüz zaafı hastalarda ağzın horizontal yerine vertikal yönde kayması şeklinde tipik bir gülüşe neden olur (miyastenik ‘snarl’). Bulber tutulumu olanlarda dil nazone konuşma dikkat çekicidir.







Ekstremite kaslarındaki zaaf kollarda proksimal ve distal hatta canlı bulunabilir. Duyu muayenesi normaldir.







ETYOPATOGENEZ







MG serumda antikorların azaltılması (plazmaferez) hastalığın belirtilerini azaltır.







Otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChR’ine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları birkaç yoldan reseptör sayısının azalmasına neden olur. Bunlardan en önemli iki yol kompleman aracılığıyla postsinaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha hızlı harabolmasıdır. ACh birleşme yerlerinin fonksiyonel olarak blokajı da sözkonusu ise de bu daha az önemlidir. Bazı hastalarda anti-AChR antikorları gösterilemez ancak pasif transfer ile hastalığın geçirilebilmesi bu hastalarda da otoantikorların varlığına kanıttır.







Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır timomalarda AChR veya bazı subünitelerine benzeyen bir protein ekspresyonu olması gibi özellikler timusun önemli bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Ancak timusun olayın başlangıcından mı sorumlu olduğu yoksa immunolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girdiği sorusu halen cevaplanamamıştır.







HLA ile ilişki genetik bir predispozisyonun sözkonusu olduğunu göstermektedir. Timomasız gençlerde A1 DRw2 ile ilişki varken timomalı hastalarda belli bir ilişki saptanmamıştır.







Miyastenik kavşakta elektrofizyolojik düzeyde gelişen olayları anlatmaya EPP). EPP amplitüdü aksiyon potansiyeli (AP) için gereken eşiğe ulaşırsa kas lifi boyunca yayılan AP oluşur. Normal şartlarda EPP amplitüdü AP oluşturmak için gereken amplitüdün çok üzerindedir ve bu ikisinin arasındaki amplitüd farkına ‘emniyet faktörü’ denir. Üstüste gelen impulslar sonucu serbest bırakılan ACh miktarı normalde her impulsta giderek azalmasına rağmen emniyet faktörü çok geniş olduğundan her EPP bir AP oluşturur.







Miyastenik bir kavşakta birçok reseptör harabolmuş ve birleşen ACh-AChR miktarı azalmıştır. Bunun sonucu bu kavşaklarda EPP amplitüdü düşer ve bunların bir kısmında EPP’ler AP oluşturacak amplitüde erişemez. Birçok kavşakta AP oluşamazsa kas zaafı ortaya çıkar. MG’de görülen yorulma fenomenini ise patolojik postsinaptik durumun fizyolojik presinaptik durumla birleşmesi ile açıklayabiliriz. Gelen ilk impulsta bol miktarda ACh salgılanacağından birçok reseptör harabolmuş olsa bile yine de salgılanan ACh’in sağlam kalmış reseptörlerle birleşme olasılığı yüksektir; dolayısıyla yeterli sayıda kas lifinde AP oluştuğundan ilk impulsta kas zaafı olmaz. Fizyolojik olarak her yeni gelen impulsta serbest kalan ACh miktarı azalacağından EPP amplitüdü artık birçok kavşakta AP oluşturacak düzeye erişemez ve zaaf ortaya çıkar.







TANI







Okülobulber belirtilerle başlayan ve gün içinde fluktuasyon gösteren bir klinik tablo kuvvetle MG’i düşündürür. Öyküde spontan remisyonların varlığı bu tanıyı destekler. AKE ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur.







Tanıda kısa etkili edrophonium chloride (Tensilon) veya daha uzun etkili neostigmin bromid (Prostigmin) kullanılır. Edrophonium klorid’in etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. 10 mg’lık ampulleri olan edrophonium klorid’in önce 2 mg’ını intravenöz olarak verip 1 dakika cevabı beklemek 0.4 mg atropin ile birlikte intramüsküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliyomiyelit gibi bazı hastalıklarda hafif pozitif olabilir ama genellikle cevap MG’de olduğu gibi net ve tekrarlanabilir değildir. Özellikle yaşlı hastalarda parenteral AKE yerine 2 draje (120 mg) piridostigmin bromid (Mestinon) vererek daha geç çıkacak olan cevabı beklemek daha tedbirli bir tutum olabilir.Soğuğun kavşakta iletiyi düzeltmesine dayanarak ptotik gözkapağına uygulanan buzun etkisiyle gözkapağının açılması da tanıda yardımcı olabilir.







Şekil 18. Myasthenia gravis’li hastada soldaki ptozun (Şekil 18a) antikolinesteraz verildikten sonra düzelmesi (Şekil 18b).







Tanıda aşağıda ayrıntılı anlatılacak olan EMG ve anti-AChR tayini de çok yararlıdır ancak bunların negatif sonuç vermesi MG tanısını reddettirmez. Tanıda en çok zorluk çıkaran oküler MG’dir. Bunlarda bazen ptoz ve göz hareket bozukluğu AKE’a cevap vermez; sıklıkla ardışık uyarım testlerinde dekrement saptanmaz ve yine olguların yarısında anti-AChR antikoru saptanamaz. Bu durumda yegane destekleyici test tek lif EMG’sidir ki ender olarak o da normal sonuç verebilir. Öykü MG’yi kuvvetle düşündürüyorsa bu tanıdan kesinlikle vazgeçmemek gerekir. Başka olası tanılar elendikten sonra steroid ile alınan cevap ile bile MG tanısını desteklemek mümkündür.







LABORATUVAR BULGULARI







Elektromiyografi







a.Ardışık sinir uyarım testleri:







Sinire supramaksimal olarak uygulanan düşük frekanslı (2 Hz veya 3 Hz) ardışık uyarım ile birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (miyastenik dekrement) kaydedilir. İlk potansiyele göre % 10 veya daha fazla olduğunda anlamlı kabul edilen bu düşüşün MG’de belli birkaç patterni vardır: Düşüş ya hemen ikinci potansiyelde olur ya da dördüncü veya beşinci potansiyele kadar sürer. Her iki durumda da izleyen potansiyellerin (birinci durumda üç ve sonrası ikinci durumda beş-altı ve sonrası) amplitüdünde ya daha fazla bir düşme olmaz ya da bir artma olur. Beşinci potansiyelden sonra da devam eden sürekli düşüş MG’de görülen bir pattern değildir.







Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır bulber zaafı olanda m. nasalis gibi) uyarılarak yapılır. Ayrıntılı bir inceleme ile remisyonda olmayan ve çok hafif olmayan jeneralize MG’lilerin % 95 kadarında dekrement bulunabilir.







Ardışık sinir uyarım testlerinde en büyük tehlike artefakt olarak ortaya çıkan dekrementi gerçek dekrement sanmak ve yanlış olarak MG tanısı koymaktır. Bu bakımdan incelenecek kası çok iyi stabilize etmek dekrementi bir değil birkaç kez elde ederek emin olmak ve dekrement patternine dikkat etmek çok önemlidir.







b. Tek lif EMG’si:







Tek lif EMG’si ile ‘jitter’ ölçümü MG tanısında kullanılan bütün testlerin en duyarlı olanıdır. Hemen bütün miyasteniklerde artmış ‘jitter’ bulunur ardışık sinir uyarımı ile dekrement bulma olasılığının oldukça düşük olduğu oküler MG ve çok az bulguları olan hafif jeneralize olgularda özellikle çok yararlıdır. Tek lif EMG’sinin duyarlılığı çok yüksek iken özgünlüğü ardışık sinir uyarımına göre daha düşüktür.







Anti-asetilkolin reseptör antikorları







Anti-AChR antikorları MG için oldukça özgündür. Bu antikorlar jeneralize MG’lilerin % 85 kadarının serumunda saptanabilir. Timomalı hastaların hemen tümünde pozitif bulunur. Oküler MG’te pozitiflik oranı sadece % 50’dir. Bazı hastalarda ise bir keresinde negatif olduğu halde daha sonra pozitif bulunabilir. Bu nedenle antikor negatif olan hastalarda daha sonra bir iki kez daha kan alarak testi yinelemek yerinde olur.







Diğer antikorlarlar







Anti-AChR antikorları hep negatif kalanlara “sero-negatif MG” denir. Son zamanlarda bunların serumunda kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı antikorlar (MuSK) bulunmuştur. Erişkin kavşakta da varolan bu reseptörler sinaps oluşumu sırasında agrinin indüklediği AChR kümelenmesini sağlar. Bazı çizgili kas antikorlarının MG’in alt gruplarının tanımlanmasında işe yarıyabileceğini düşündüren çalışmalar vardır. Timomalıların büyük bir bölümünde pozitif olan titin ve ryanodine reseptör antikoru timomasız yaşlı hastaların da bir kısmında pozitif olabilir. Ayrıca miyasteniklerde çeşitli dokulara karşı antikorlar (tiroid gastrik parietal hücreler gibi) bulunabilir.







Timus radyolojik incelemesi







Mediastenin bilgisayarlı tomografisi ile hemen tüm timomalar saptanır. Kontrast maddeyi özellikle bulber tutulumu olan hastalarda vermekten kaçınmak gerekir. Genellikle magnetik rezonans görüntülemesi yapılmasına gerek kalmaz.







Tanı



Öykü (okülobulber zaaf remisyon)



Antikolinesterazlara net cevap







İnceleme







(tanıya destek)







Ardışık sinir uyarımı ve/veya tek lif EMG



Anti-asetilkolin reseptör antikor tayini



Timus incelenmesi







AYIRICI TANI







Okülobulber yakınma ve bulgular ön planda olduğu zaman en çok karışabilecek hastalık multipl skleroz gibi beyinsapını tutan hastalıklardır. Beyinsapı hastalıkları fluktuasyon olmaması birinci motor nöron ve duysal bulguların diğerlerine eşlik etmesi ile MG’den ayrılır.







Sadece oküler yakınma ve bulgularla seyreden MG MG ise ilk yıldan sonra başlar. Mitokondriyal miyopati ve konjenital miyopatilerde AKE’a net bir cevap alınmaz. Gerektiğinde kas biyopsisi ve genetik test gibi ileri incelemelerle kesin tanı konur. Akut dönemde karışabilecek bir hastalık da Miller Fisher sendromu ve nadir olarak oküler bulguların ön planda olduğu Guillain-Barré sendromudur. Kemik veter reflekslerinin kaybolması ve EMG bulguları bu hastalıkların tanısında yardımcı olur.







Sadece bulber yakınma ve bulgular olduğunda düşünülmesi gereken bir hastalık motor nöron hastalığının bulber formudur. Motor nöron hastalığındaki anartriye kadar varabilen ve fluktuasyon göstermeyen birinci ve ikinci motor nöronun birlikte tutulumu sonucu ortaya çıkan tipik konuşma şekli MG’in nazone konuşmasından çok farklıdır.







Sadece ekstremite zaafı ile giden MG son derece nadirdir. Yine de kas hastalığı düşünülen her olguda fluktuasyon ve remisyona ait ipuçları yakalamaya çalışılmalı ve tedavi edilebilen bir hastalık kaçırılmamalıdır.







Her akut yerleşen miyastenik tabloda botulizm akla gelmelidir. Bacaklarda zaafın ön planda olduğu hastalarda Lambert Eaton miyastenik sendrom düşünülmelidir.







MG ile en sık karışan hastalık depresyondur. MG’li hastaların öyküsünden birçoğunun yıllarca depresyon tanısıyla izlendiği anlaşılır. MG’li hastaların basit bir yorgunluktan yakınmadıkları sabah-akşam farkı gibi çok net özellikleri olduğu unutulmamalıdır.







TEDAVİ







AKE diğerlerinin ise hastalığın immunolojik kökenine yönelik olduklarından tedavi edici özellikleri vardır.







Hastalığın flüktüasyon ve spontan remisyonlarla gitmesi ve ağırlık derecesinin her hastada farklı olması tedavi sonuçlarını değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Kontrollü klinik çalışmaların azlığı da gözönüne alınırsa ilaçların hangi kombinasyon halinde ve hangi dozda kullanılacağı hakkında kesin formüller öne sürmenin mümkün olmadığı kolayca anlaşılır. Tedavinin doktora ve hastaya göre bazı değişiklikler göstermesi kaçınılmazdır.







Antikolinesterazlar







AKE 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat sürer. Oral olarak kullanılabilen ve piridostigmin bromid’den çok az farkları olan diğer preparatlar Türkiye’de bulunmayan neostigmin bromid (Prostigmin) ve ambenonium klorid’dir (Mytelase).







AKE dozunu ayarlamak oldukça güçtür. Hastaya AKE tedavisinden neler beklenildiğinin anlatılması ve hastayla çok yakın bir işbirliğinin sağlanması şarttır. AKE’ı belirtiler ortaya çıkmaya başladığı zaman almak gerekir; beklenen ilacı aldıktan 1-2 saat sonra belirtilerin azalması veya kaybolmasıdır. Hastalığın ağırlığına göre günde 1-8 draje arası almak çoğu zaman yeterlidir. Ağır hastalarda 2-3 saatte bir 2 drajeye kadar (12×120 mg) çıkmak gerekebilir; günde sekizden fazla alması gereken hastaları hastane şartlarında izlemek daha uygundur.







Hastalığın ağır dönemlerinde AKE’ı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Hastalık kontrol altına alındığında sadece gündüz verilebilir ve aralıklar da daha serbest olarak ayarlanabilir. İmmünsüpresif başlanmışsa amaç kullanılan diğer ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilmesi gerekmektedir.







Timektomi







Timomalı hastalarda mutlaka timomektomi yapılmalıdır. Tümör çoğunlukla kapsüllü ve selim niteliktedir. Ancak bir bölümünde habis özellikler taşır ve çevre dokuya invazyon yapar. Uzak :-):-):-):-)stazlar çok nadirdir.







Timektomi ameliyatın riskleri tartılarak verilebilir. Pür oküler miyasteniklerde timektomi genellikle yapılmaz.







Timektomiden hastaların üçte iki kadarının yararlandığı ancak birkaç yıl sonra kendini göstermektedir. Hastalığın erken dönemlerinde yapılan timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir. Diğer taraftan timektominin herhangi bir zararı gösterilmiş değildir.







Timektomi hiçbir zaman acil yapılması gereken bir ameliyat değildir. Bu bakımdan hasta AKE’lar ile iyi duruma getirilememişse immunsüpresif ilaçlarla tedavi edildikten sonra ameliyat düşünülmelidir. Genellikle ameliyattan sonra da ilaçları sürdürmek özellikle immunsupresif tedavide değişiklik yapmamak gerekir.







Kortikosteroidler







Kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltir. Bu düzelme 4-6 hafta içinde görülür düzelme süreci daha da uzayabilir. En çok prednizolon (PRD) kullanılır.







Hastaların bir bölümünde PRD başlanıldıktan bir hafta-10 gün sonra kas zaafı geçici olarak artabilir. Özellikle bulber zaafı olan hastada bu nedenle denge tümüyle bozulabilir ve solunum güçlüğü belirebilir. Bu bakımdan PRD ‘u düşük dozda başlayıp birkaç günde bir yükselterek istenilen düzeye çıkmak hergün yerine günaşırı uygulama denenebilir.







PRD başlandıktan sonra hastada bariz bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. Doz düşürme ilacı günaşırı vermeye yönelik olarak yapılır ve doz azaldıkça düşürme temposu da yavaşlatılır. PRD günaşırı 10-20 mg gibi bir idame dozunda sürekli olarak tutulur. PRD tümüyle kesilirse hastalık büyük bir olasılıkla alevleneceğinden ilacı ancak hastayla bu risk tartışıldıktan sonra hastanın isteği doğrultusunda kesmek uygundur. PRD düşürülürken ya da kestikten sonra alevlenme olursa yeniden yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immunsüpresif eklemeyi düşünmek gerekir.







Kortikosteroidlerin yan etkileri arasında kozmetik bozuklukların yanısıra uygun tedaviyle kontrol altına alınabilen hipertansiyon özellikle menopozdaki kadınlarda kalsiyum ve D vitamini tedavisine rağmen önlenmesi çok zor olan osteoporoz hızlanması ve buna bağlı fraktürlerdir. Katarakt oluşumu da sıkça rastlanan yan etkilerdendir.







Diğer immunsüpressif ilaçlar







Azathioprine kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Bazı durumlarda (özellikle yaşlılarda) azathioprine’e PRD ile eşzamanlı başlamanın avantajları olabilmektedir. Fertil dönemdeki hastalarda temkinli kullanılmalıdır. Doz 2.5 mg/kg/gün olarak hesaplanır. Etkisi geç (en az 6 ay sonra) çıktığından verildiği ilk aylarda yarar beklenmemelidir. Cevap alındıktan sonra yavaş olarak düşürülür ve genellikle düşük bir dozda tutulur. Karaciğer ve lökositler üzerine toksik etki gösterebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı (özellikle lenfosit sayısı) ile izlemek gerekir.







Azathioprine’e göre daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-A ikincisinin ise hipertansiyon ve renal toksisite olan bellibaşlı yan etkileri yakından izlenmelidir.







İntravenöz immunglobulin (İVİg) ve plazmaferez







Birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmamış olmakla birlikte İVİg’in etkili olmayıp plazmaferezin etkili olduğu olgular bildirilmiştir. Diğer taraftan plazmaferezin yan etkileri (enfeksiyon ani bozulmalarda kısa süreli olarak ya da diğer immunsüpresiflerle iyi kontrol altına alınamayan durumlarda uzun süreli olarak kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birkaç gün içinde başlayan olumlu etki birkaç haftada sona ereceğinden bunların tek başına kullanılması sözkonusu değildir. Mutlaka başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomi öncesi timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar.







Miyastenik kriz







Gelişen solunum güçlüğü mekanik ventilasyon kullanmayı gerektiren düzeye vardığında miyastenik krizden sözedilir. Özellikle ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an beklenilmesi ve acil davranılması gereken bir durumdur. Konuşma başka bir sebep aramak gerektiğini düşünmek daha doğrudur.







Solunum güçlüğü gelişmeye başlayan hasta genellikle Mestinon dozunu artırarak iyileşmeye çalışır. Bazen Mestinon o kadar çok alınır ki miyastenik yerine kolinerjik semptomlar ön plana çıkar hipersalivasyon) ile nikotinik etkiler birlikte gitmediğinden müskarinik etkilerin olması ya da olmaması da ayırıcı tanıda yararlı değildir. Solunum güçlüğü içindeki hastada miyastenik ve kolinerjik krizleri birbirinden ayırmak nerdeyse olanaksız olduğundan yapılacak en doğru davranış hastanın solunumunu güvenceye almak ve mekanik ventilasyonun yapılabileceği şartları sağlamaktır. Yine de miyastenik krizin kolinerjikten çok daha sık olduğunu bilmekte yarar vardır; hasta az Mestinon kullanmaktaysa reanimasyon şartları sağlanana kadar Mestinon verilmelidir.







MG’de ilaç kullanımı







Nöromüsküler kavşağı etkileyen birçok ilaç miyasteniyi bozabilir kinidin) ve badrenerjik blokerler miyasteniyi bozabilir. Depolarizan ilaçlar (succinylcholine) dikkatle kullanılmalıdır. Magnezyum ve BT yaparken kullanılan iyotlu kontrast madde güçsüzlüğü artırabilir. D-penicillamine MG ortaya çıkarabilir.







KULLANILMAMASI GEREKEN İLAÇLAR







· Bazı antibiyotikler







· Aminoglikozitler (Gentamisin neomisin ve diğerleri)







· Linkomisin (*Lincocyn)







· Sulfonamid (*Bactrim ve eşdeğerleri)







· Tetrasiklin







· Kloramfenikol







· Polimiksin







· Kinin







· Antiaritmik ve b-blokerler







· Prokainamid lidokain ve diğerleri







· Bazı antiepileptikler (Fenitoin)







· Kürar ve türevleri







· Morfin ve diğer narkotik analjezikler







· Trankilizan ve barbitüratlar







· Bazı antidepresanlar







· Lityum







· Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler







· D-penisilamin







· Östrojen içeren preparatlar







KULLANILMASINDA GENELLİKLE SAKINCA OLMAYAN İLAÇLAR







· Bazı antibiyotikler







· Penisilinler (Ampisilin dışında)







· Sefalosporinler







· Analjezikler







· Parasetamol







Bu hastalarda gerektiğinde ilacı kesmek gerekir.







MG ve diğer otoimmun hastalıklar







MG ile birlikte olabilen otoimmun hastalıkların başında tiroid hastalıkları gelir. Romatoid artrit otoimmun aplastik anemi gibi hastalıklar da MG’e eşlik edebilir.







Neonatal miyasteni:







Miyastenik annelerin % 10-20’ sinin çocuğunda doğumdan sonraki 3 gün içinde miyastenik semptomlar görülür. Belirtiler annedeki anti-AChR antikorlarının pasif olarak çocuğa geçmesine bağlıdır. Belirtiler 2-3 haftada kaybolur ancak bu süre içinde AKE ile tedavi gerekebilir